医学知识：白血病介绍

　白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。

　病因

　1病毒因素

　RNA病毒在鼠、猫、鸡和牛等动物的致白血病作用已经肯定，这类病毒所致的白血病多属于T细胞型。

　2化学因素

　一些化学物质有致白血病的作用。接触苯及其衍生物的人群白血病发生率高于一般人群。亦有亚硝胺类物质、保泰松及其衍生物、氯霉素等诱发白血病的报道。某些抗肿瘤细胞毒药物，如氮芥、环磷酰胺、甲基苄肼、VP16、VM26等都有致白血病作用。

　3放射因素

　有证据显示，各种电离辐射可以引起人类白血病。白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量，整个身体或部分躯体受到中等剂量或大剂量辐射后都可诱发白血病。小剂量辐射能否引起白血病仍不确定。经常接触放射线物质(如钴-60)者白血病发病率明显增加。大剂量放射线诊断和治疗可使白血病发生率增高。

　4遗传因素

　有染色体畸变的人群白血病发病率高于正常人。

　分类

　按起病的缓急可分为急、慢性白血病。急性白血病细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程数年。按病变细胞系列分类，包括髓系的粒、单、红、巨核系和淋巴系的T和B细胞系。临床上常将白血病分为淋巴细胞白血病、髓细胞白血病、混合细胞白血病等。

　临床表现

　儿童及青少年急性白血病多起病急骤。常见的首发症状包括发热、进行性贫血、显著的出血倾向或骨关节疼痛等。起病缓慢者以老年及部分青年病人居多，病情逐渐进展。此外，少数患者可以抽搐、失明、牙痛、牙龈肿胀、心包积液、双下肢截瘫等为首发症状。

　1发热

　是白血病最常见的症状之一，表现为不同程度的发热和热型。发热的主要原因是感染，其中以咽峡炎、口腔炎、肛周感染最常见，肺炎、扁桃体炎、齿龈炎、肛周脓肿等也较常见。耳部发炎、肠炎、痈、肾盂肾炎等也可见到，严重者可发生败血症、脓毒血症等。发热也可以是急性白血病本身的症状，而不伴有任何感染迹象。

　2感染

　病原体以细菌多见，疾病后期，由于长期粒细胞低于正常和广谱抗生素的使用，真菌感染的可能性逐渐增加。病毒感染虽少见但凶险，须加以注意。

　3出血

　出血部位可遍及全身，以皮肤、牙龈、鼻腔出血最常见，也可有视网膜、耳内出血和颅内、消化道、呼吸道等内脏大出血。女性月经过多也较常见，可以是首发症状。

　4贫血

　早期即可出现，少数病例可在确诊前数月或数年先出现骨髓增生异常综合征(MDS)，以后再发展成白血病。病人往往伴有乏力、面色苍白、心悸、气短、下肢水肿等症状。贫血可见于各类型的白血病，老年病人更多见。

　5骨和关节疼痛

　骨和骨膜的白血病浸润引起骨痛，可为肢体或背部弥漫性疼痛，亦可局限于关节痛，常导致行动困难。逾1/3患者有胸骨压痛，此征有助于本病诊断。

　6肝脾和淋巴结肿大

　以轻、中度肝脾肿大为多见。ALL比AML肝脾肿大的发生率高，慢性比急性白血病脾脏肿大更为常见，程度也更明显。淋巴结肿大ALL也比AML多见，可累及浅表或深部如纵隔、肠系膜、腹膜后等淋巴结。

　7中枢神经系统白血病(CNSL)

　CNSL系急性白血病严重并发症，常见于ALL和AML中的M4和M5，但其他类型也可见到。由于常用化疗药物难以透过血脑屏障，因此成为现代急性白血病治疗的盲点和难点。浸润部位多发生在蛛网膜、硬脑膜，其次为脑实质、脉络膜或颅神经。重症者有头痛、呕吐、项强、视乳头水肿，甚至抽搐、昏迷等颅内压增高的典型表现，可类似颅内出血，轻者仅诉轻微头痛、头晕。颅神经(第VI、Ⅶ对颅神经为主)受累可出现视力障碍和面瘫等。

　8其他组织和器官浸润

　ALL皮肤浸润比AML少见，但睾丸浸润较多见。睾丸白血病也常出现在缓解期ALL，表现为单或双侧睾丸的无痛性肿大，质地坚硬无触痛，是仅次于CNSL的白血病髓外复发根源。白血病浸润还可累及肺、胸膜、肾、消化道、心、脑、子宫、卵巢、乳房、腮腺和眼部等各种组织和器官，并表现相应脏器的功能障碍。

　9慢性粒细胞白血病的症状

　起病缓慢，早期常无自觉症状，多因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾肿大而确诊。随着病情发展，可出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等陈代谢亢进的表现。由于脾肿大而感左上腹坠胀、食后饱胀等症状。检查时最为突出的是脾肿大，往往就医时已达脐平面。病情可稳定1～4年，之后进入加速期，迅速出现贫血及更多症状，然后很快进入急变期，可以急变为AML或者ALL，临床表现与急性白血病完全一样，治疗效果和预后则比原发性急性白血病更差，通常迅速死亡。

　检查

　1急性白血病

　(1)血象：血红蛋白、血小板进行性减少，白细胞计数可增高或减少，分类可见原始或幼稚细胞。

　(2)骨髓象：增生活跃至极度活跃，可伴骨髓纤维化或骨髓坏死。按增生细胞的系列不同，分为急性非淋巴细胞白血病(ANLL)及急性淋巴细胞白血病(ALL)。其骨髓特点如下：

　1)ANLL：①M1型(急性粒细胞白血病未分化型)：原粒细胞≥90%(非红系细胞)，早幼粒细胞少见，中幼粒细胞以下阶段不见或罕见;可见Auer小体。红系、巨核细胞系增生受抑。②M2型(急性粒细胞白血病部分分化型)：粒系明显增生，可见Auer小体;红系、巨核细胞系增生受抑。根据粒细胞分化程度不同又分为：M2a型：原粒细胞30%～90%(非红系细胞)，单核细胞<20%，早幼粒细胞以下阶段>10%。M2b型：原始及早幼粒细胞明显增多，但以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，核浆发育明显不平衡，此类细胞>30%。③M3型(急性颗粒增多的早幼粒细胞白血病)：以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，此类细胞>30%(非红系细胞);易见Auer小体;红系、巨核细胞系增生受抑。根据粒细胞分化程度不同又分为：M3a型(粗颗粒型)：嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集或融合。M3b型(细颗粒型)：嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。④M4型(急性粒-单核细胞白血病)：粒系、单核细胞系增生，红系、巨核细胞系增生受抑。根据粒系、单核细胞系形态不同，又分四种类型：M4a：原始和早幼粒细胞增生为主，单核细胞系≥20%(非红系细胞)。M4b：原、幼单核细胞增生为主，原粒和早幼粒细胞>20%(非红系细胞)。M4c：原始细胞即具粒细胞系，又具单核细胞系形态特征者>30%(非红系细胞)。M4Eo：除具上述特点外，还有粗大而圆的嗜酸颗粒及着色较深的嗜碱颗粒，占5%～30%(非红系细胞)。⑤M5型(急性单核细胞白血病)：单核细胞系增生，可见细小Auer小体;红系、粒系及巨核细胞系增生受抑。根据单核细胞分化程度不同又分为：M5a型(未分化型)：原始单核细胞≥80%(非红系细胞)。M5b型(部分分化型)：原始、幼稚>30%，原始单核细胞<80%(非红系细胞)。

　⑥M6型(红白血病)：红细胞系>50%，且有形态学异常，非红细胞系原粒细胞(或原始+幼稚单核细胞>30%(非红系细胞);若血片中原粒细胞或原单核细胞>5%，骨髓非红系细胞中原粒细胞或原始+幼稚单核细胞>20%。巨核细胞减少。⑦M7型(急性巨核细胞白血病)：原巨核细胞>30%。红系、粒系增生相对抑制。

　2)ALL：①L1型：原始和幼稚淋巴细胞明显增生，比例增高，以小淋巴细胞为主;核圆形，偶有凹陷与折叠，染色质较粗，结构较一致核仁少，不清楚;胞浆少，轻或中度嗜碱。②L2型：原始和幼稚淋巴细胞明显增生，比例增高，淋巴细胞大小不一，以大细胞为主;核形不规则，凹陷与折叠易见，染色质较疏松，结构不一致，核仁较清楚，一个或多个;胞浆量较多，轻或中度嗜碱。③L3型：原始和幼稚淋巴细胞明显增生，比例增高，但细胞大小较一致，以大细胞为主;核形较规则，染色质呈均匀细点状，核仁一个或多个，较明显，呈小泡状;胞浆量多，深蓝色，空泡常明显，呈蜂窝状。

　(3)细胞化学染色

　1)过氧化物酶及苏丹黑染色：急淋细胞呈阴性(阳性<3%);急粒细胞呈强阳性;急单细胞呈阳性或弱阳性。

　2)糖原染色：急淋细胞呈阳性(粗颗粒或粗块状，常集于胞浆一侧);急粒、急单细胞呈弱阳性(弥散性细颗粒状);红白血病：幼红细胞呈强阳性。

　3)非特异性酯酶染色：急单细胞呈强阳性，能被氟化钠明显抑制(>50%);急粒细胞呈阳性或弱阳性，氟化钠轻度抑制(<50%);急淋细胞一般呈阴性。

　4)中性粒细胞碱性磷酸酶染色：急淋白血病积分增高或正常;急粒白血病明显减低;急单白血病可增高或减低。

　有条件应做免疫学、细胞遗传学及基因分型。

　2慢性淋巴细胞白血病(CLL)

　(1)病史;

　(2)体格检查：特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小;

　(3)体能状态：ECOG及疾病累积评分表(CIRS)评分;

　(4)症状：盗汗、发热、体重减轻;

　(5)血常规检测，包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等;

　(6)血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白等;

　(7)骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因。

　诊断

　CLL的诊断

　1外周血B淋巴细胞

　计数≥5x109/L，且≥3个月。B细胞<5x109/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，也可诊断CLL;

　2血涂片

　其中白血病细胞特征性的表现为小的、成熟淋巴细胞，胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集。涂抹细胞也是CLL的特征。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞<55%;

　3典型的免疫表型

　CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白(sIg)、CD20、CD22及CD79b弱表达(dim)。白血病细胞限制性表达κ或λ轻链。

　治疗

　由于白血病分型和预后分层复杂，因此没有千篇一律的治疗方法，需要结合细致的分型和预后分层制定治疗方案。目前主要有下列几类治疗方法：化学治疗﹑放射治疗﹑靶向治疗、免疫治疗、干细胞移植等。通过合理的综合性治疗，白血病预后得到极大的改观，相当多的患者可以获得治愈或者长期稳定，白血病是“不治之症”的时代过去了。

　1AML治疗(非M3)

　通常需要首先进行联合化疗，即所谓“诱导化疗”，常用DA(3+7)方案。诱导治疗后，如果获得缓解，进一步可以根据预后分层安排继续强化巩固化疗或者进入干细胞移植程序。巩固治疗后，目前通常不进行维持治疗，可以停药观察，定期随诊。

　2M3治疗

　由于靶向治疗和诱导凋亡治疗的成功，PML-RARα阳性急性早幼粒细胞白血病(M3)成为整个AML中预后最好的类型。越来越多的研究显示，全反式维甲酸联合砷剂治疗可以治愈绝大多数M3患者。治疗需要严格按照疗程进行，后期维持治疗的长短则主要依据融合基因残留情况决定。

　3ALL治疗

　通常先进行诱导化疗，成人与儿童常用方案有差异，但是近年来研究认为，采用儿童方案治疗成人患者结果可能优于传统成人方案。缓解后需要坚持巩固和维持治疗。高危患者有条件可以做干细胞移植。合并Ph1染色体阳性的患者推荐联合酪氨酸激酶抑制剂进行治疗。

　4慢性粒细胞白血病治疗

　慢性期首选酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼)治疗，建议尽早且足量治疗，延迟使用和使用不规范容易导致耐药。因此，如果决定使用伊马替尼，首先不要拖延，其次一定要坚持长期服用(接近终生)，而且服用期间千万不要擅自减量或者停服，否则容易导致耐药。加速期、急变期通常需要先进行靶向治疗(伊马替尼加量或者使用二代药物)，然后选择机会尽早安排异体移植。

　5慢性淋巴细胞治疗

　早期无症状患者通常无需治疗，晚期则可选用多种化疗方案，例如留可然单药治疗，氟达拉滨、环磷酰胺联合美罗华等化疗。新药苯达莫司汀、抗CD52单抗等也有效。近年来发现BCR通路抑制剂的靶向治疗可能有显著效果。有条件的难治患者可以考虑异体移植治疗。

　6中枢神经系统白血病的治疗

　虽然ALL、AML中的M4、M5等类型常见合并CNSL，但是其他急性白血病也都可以出现。由于常用药物难以透过血脑屏障，因此这些患者通常需要做腰穿鞘注预防和治疗CNSL。部分难治性患者可能需要进行全颅脑脊髓放疗。

　7干细胞移植

　除了少数特殊患者可能会从自体移植中受益，绝大多数白血病患者应该做异体移植。随着移植技术的进步，供者选择、移植风险及远期预后等方面都已经有显著进步，因此，异体移植目前是各种中高危白血病重要的根治性手段。

　8新的治疗方法展望

　虽然移植可以获得较好的生存效果，但是移植物抗宿主病等并发症可能严重影响患者的生活质量。因此，选择性免疫治疗和各种分子靶向治疗是将来治愈白血病的希望，例如肿瘤疫苗、细胞治疗、细胞信号通路调节剂等。

　预后

　除慢性粒细胞性白血病外，急性白血病、慢性淋巴细胞白血病都具有多种不同预后指标，根据不同的指标，可以将这些患者分为不同预后层次，从而采取不同强度的治疗。因此，现代医学对于白血病的认识越来越细化，所有患者在确诊后都应该尽可能完善各种预后分层所需要的全面检查，然后制定个体化的治疗方案。这些预后指标中，尤其以染色体和各种基因异常为重要。

　　白血病是造血组织的恶性疾病，又称“血癌”。其特点是骨髓及其他造血组织中有大量白血病细胞无限制地增生，并进入外周血液，而正常血细胞的制造被明显抑制，该病居年轻人恶性疾病中的首位，病因至今仍不完全清楚，病毒可能是主要的致病因子，但还有许多因素如放射、化学毒物（苯等）或药物、遗传素质等可能是致病的辅因子。根据白血病细胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分为急性和慢性两大类。

　　白血病是造血系统的恶性肿瘤，是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据回顾调查，各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。白血病是骨髓、脾、肝等造血器官中白血病细胞的恶性增生，可进入血循环、并浸润到全身各组织脏器中，临床可见有不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。白血病患者中，男性多于女性。

　　其特征为白血病细胞在骨髓及其他造血组织中呈恶性、无限制地增生，浸润全身各组织和脏器，产生不同症状；周围血液血细胞有量和质的变化。每天骨髓能产生上百亿个新的血细胞，大多数为红细胞。而患有白血病的人体内产出的白细胞比实际需要的多，且多数的白细胞是不成熟的，为幼稚细胞，其存活期比正常情况下长。尽管这种白细胞数量很大，然而却不能像正常白细胞那样抗感染。体内这种白细胞的增多，会直接影响一些重要器官的功能，影响正常健康血细胞的产量。由于肿瘤细胞恶性增生，抑制红细胞和血小板止血的产生，甚至没有足够的正常白细胞抗感染，很容易受伤、出血、感染。

诊断标准：

1急性非淋巴细胞白血病

（1）细胞形态学分型

①急性粒细胞白血病未分化型（M1）：骨髓中原粒细胞（Ⅰ＋Ⅱ型）≥90%（非红系细胞），早幼粒细胞很少，中性粒细胞以下阶段不见或罕见。

②急性粒细胞白血病部分分化型（M2）：分为二型： 1） M2a：骨髓中原粒细胞（Ⅰ＋Ⅱ型）＞30%， ＜90%（非红系细胞），单核细胞＜20%，早幼粒细胞以下阶段＞10%2） M2b：骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞＞30%。

③急性颗粒增多的早幼粒细胞白血病（M3）：骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，＞30%（非红系细胞），其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒。可分为二亚型： 1）粗颗粒型（M3a）：嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚或融合。2）细颗粒型（M3b）：嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。

④急性粒单核细胞白血病（M4）：依原粒和单核细胞系形态不同，可包括以下四种亚型：1） M4a：原始和早幼粒细胞增生为主，原幼单和单核细胞＞20%（非红系细胞）。 2） M4b：原幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞＞20%（非红系细胞）。3） M4c：原始细胞既具粒系，又具单核细胞系形态特征者＞30%4） M4EO：除上述特点外，有嗜酸性颗粒粗大而圆，着色较深的嗜酸性颗粒细胞，占5%～30%。

⑤急性单核细胞白血病（M5） ：分为以下二亚型： 1）未分化型（M5a） ：骨髓中原始单核细胞（Ⅰ＋Ⅱ型）（非红系细胞）≥80%2）部分分化型（M5b） ：骨髓中原始或幼稚细胞≥30%（非红系细胞），原单核细胞（Ⅰ＋Ⅱ型）＜80%。

⑥红白血病（M6）：骨髓中红细胞＞50%，且常有形态异常原粒细胞（Ⅰ＋Ⅱ型）（或原始十幼单核细胞）＞30%；血片中原粒（Ⅰ＋Ⅱ型）（或原单）细胞＞5%，骨髓非红系中原粒细胞（或原始十幼单核细胞）＞20%。

⑦巨核细胞白血病（M7） ： 1）未分化型：外周血有原巨核（小巨核）细胞，骨髓中原巨核细胞＞30%原巨核细胞有组化电镜或单克隆抗体证实；骨髓造血细胞少时往往干抽，活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加。 2）分化型：骨髓及外周血中以单圆核和多圆核病态巨核为主。

2急性淋巴细胞白血病（ALL）诊断标准

（1）急性淋巴细胞白血病的细胞形

态学分型：

①第一型（L1）：原始和幼稚淋巴细胞以小细胞（直径可大至正常小淋巴细胞约12μm）为主；核圆形，偶有凹及折叠，染色质较粗，结构较一致，核仁小而少，不清楚，胞浆少，轻度或中度嗜碱。过氧化物酶或苏丹黑染色阳性；原始细胞一般不超过3%

②第二型（L2）：原始或幼稚细胞以大细胞（直径可大至正常小淋巴细胞的2倍以上，＞ 12μm）为主，核形不规则，凹或折叠常见，染色质较疏松，结构不一致，核仁较清楚，一个或多个，胞浆量常较多，有些细胞深染。

③第三型（L3）：似Burkitt型：原始或幼稚淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主；核形较规则，染色质较均匀细点状，核仁明显，一个或多个，呈小泡状，胞浆量较多，深蓝色，空泡常明显呈蜂窝状。

（2）急性淋巴细胞白血病免疫学分型

急性淋巴细胞白血病按免疫分型可分为T细胞型与非T细胞型。非T细胞型又分为普通型（CALL）、前前B细胞型（Pre Pre B- ALL）与B细胞型（B-ALL）。国外也有人将其分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型（或A、B、C、D、E、F型），T细胞分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（也有分为Ⅰ～ Ⅵ型者）。

3低增生性白血病诊断标准

（1） 临床上一般肝、脾、淋巴结不肿大。

（2）实验室检查：①外周血常呈全，血细胞减少，遇见原始细胞。②骨髓检查2次以上。不同部位骨髓增生减低，有核细胞减少，但原始细胞在30%以上。③骨髓活体组织检查证实为本病。

4成人T细胞白血病诊断标准

（1） 临床表现 ①发生于成年人。②有表浅淋巴结肿大，无纵隔或胸腺肿瘤。

（2）实验室检查 外周血多形核淋巴细胞（花细胞）占10%以上；属T细胞型，有成熟T细胞表面标志，表现为T辅助细胞，功能为抑制或诱导。

诊 断：本病临床诊断主要依据病史发病急骤的特点，主要症状为发热、出血、贫血及胸骨压痛，肝、脾、淋巴结肿大体征。结合血象及骨髓穿刺报告：骨髓增生明显活跃、极度活跃，有核红细胞占全部有核细胞50%以下，原始细胞等于或大于30%，可诊断为急性白血病。

病 史：1起病急骤 多数患者以发热、进行性贫血、出血或骨关节疼痛为特点。少数病例起病稍缓，往往以乏力、心悸、气短、面色苍白、 虚热等表现。一旦症状明显，病情急转直下，则表现与发病急骤相同的特点。