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肿瘤化疗匡助用药研究进展

随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用,人们对化疗不良反映的熟悉也更加深刻。化疗的不良反映可以长期或暂时影响患者的生活质量,可能限制治疗的剂量及疗程,严重者有时还会危及生命。近年来,化疗匡助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反映的削减作出了巨大的贡献。

一5-羟色胺3(5-ht3)受体拮抗剂

化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反映,对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反映、推迟性反映和预期性反映三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制,如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。自1987年开发出第一代高选择性5-ht3受体拮抗剂恩丹西酮(ondansetron,枢复宁)以来,一批5-ht3拮抗剂的衍生物相继问世,如格拉司琼(gramisetron,康泉,凯特瑞)、托烷司琼(tropisetron,呕必停)、拉莫司琼(ramosetron、,奈西雅)、阿扎司琼(azasetron,苏罗同)和尚未在中国上市的dolasetrone等。

1药理学及效用机制

细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些个药物导致消化道黏膜损伤开始,尤其是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞开释5-ht,刺激传入迷走神经的5-ht3受体,从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反映,或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。5-ht3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜开释出的5-ht与5-ht3受体结合,从而具有抗呕吐的效用。

利用放射性配体的研究证实,所有5-ht3受体拮抗剂均可选择性地与5-ht3受体相结合,恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与5-ht3受体相结合,而且与5-ht1、5-ht2、多巴胺d1、d2型受体、毒蕈碱受体及组胺受体均无结合。有研究表白,托烷司琼与5-ht4受体有较弱的结协力。比较恩丹西酮和格拉司琼与5-ht3受体的结协力发现,后者对5-ht3受体有更强的结合。下表简略列出了几种5-ht3受体拮抗剂的药代动力学特点。几种药物口服的生物利用度均高于50%,因此口服应用也是一种较好的途径。这类药物多经肝脏代谢,因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。

2临床应用

多数研究证明,5-ht3受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好,因此目前被大多数医生作为治疗急性呕吐的常用药物。但是在临床应用中,多种因素可以影响止吐药物的疗效,如化疗药物致吐性的强弱、药物的剂量、用法,患者方面的因素包括既往是否接受过化疗、春秋、性别、酗酒史等。化疗药物中,顺铂(ddp)是最强的致吐药物,ddp单次剂量超过50mg/m2时,不用止吐药的患者中90%会出现急性呕吐。

(1)中度致吐性药物所致恶心呕吐的治疗

5-ht3受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的恶心呕吐均明确有效。单药应用时,dolasetrone的完全控制率为44-83%,恩丹西酮的完全控制率为50-89%,格拉司琼为50-76%,托烷司琼为75%摆布。但因为鉴定有效的标准不同,很难将不同研究的结果进行直接比较。

周际昌等在193例患者中进行了一项开放的、多中心的研究探讨了恩丹西酮预防非顺铂所致呕吐的疗效。所有患者化疗前20分钟静脉打针恩丹西酮8mg,化疗后口服恩丹西酮片剂4mg,每日二次,共一日。结果单用恩丹西酮对化疗所致的急性呕吐的有效率为933%(此中完全缓解率为860%),第1-5天止吐的有效率分别为933%、948%、969%、995%%和995%,提醒单用恩丹西酮对预防非顺铂引起的呕吐疗效较高,而且对推迟性呕吐也有大好的疗效。

perez等进行了一项大宗、随机、双盲的对照研究探讨了静脉应用格拉司琼(10μg/kg)及恩丹西酮(32mg)预防环磷酰胺、阿霉素治疗初治乳腺癌患者的疗效。二药的完全控制率分别为58%和62%,但恩丹西酮在24小时内控制恶心呕吐方面略好于格拉司琼(48%和39%),48小时再评价二药的疗效结果无差异(23%和28%)。

另一项研究对比了口服恩丹西酮(8mg/d)或格拉司琼(1mg/d)治疗中度致吐性化疗所致的恶心呕吐。止吐药均在化疗前1小时应用。在预防急性呕吐方面,格拉司琼的有效率稍高一些,完全控制率及削减恶心的发生率方面均优于恩丹西酮(p005)。提醒二药对急性胃肠反映的疗效相仿,并且对第2、3天胃肠反映的控制率也相当。

navari等进行了一项双盲、随机、平行对照的研究对比了格拉司琼和恩丹西酮在初治患者中的疗效。格拉司琼10ug/kg或40ug/kg,单次静脉打针;恩丹西酮015mg/kg,化疗前30分钟、疗后4小时、8小时各静脉打针一次。二组的有效率分别为47%(格拉司琼10ug/kg)、48%(格拉司琼40ug/kg)和51%(恩丹西酮)。

另一项研究对比了口服格拉司琼和静脉应用恩丹西酮在1054例接受ddp≥60mg/m2化疗患者中的疗效。结果表白,单次口服格拉司琼2mg与单次静脉应用恩丹西酮32mg的总有效率相仿(55%和58%)。本研究证实,对强致吐性药物所引起的急性呕吐反映,口服应用5-ht3受体拮抗剂与静脉用药同样有效。

⑶推迟性反映的治疗

5-ht3受体拮抗剂对多数化疗药物引起的急性呕吐反映疗效较好,大约可以使80-90%的急性呕吐得到缓解,但对推迟性呕吐控制的有效率仅在50%以下。意大利止吐研究组对比了恩丹西酮单用或合用地塞米松对推迟性呕吐的效用。结果表白,在化疗的第2-5天,单用地塞米松对中度致吐性药物引起的推迟性恶心呕吐也能取得与恩丹西酮同样的效用。并且通过对患者反映的分析表白,控制推迟性恶心呕吐最好的措施是控制好急性恶心呕吐。

lofter等进行了一项双盲、随机研究对比了dolasetrone与恩丹西酮对中度致吐药物引起推迟性呕吐的控制。结果表白,化疗24小时后,二组的完全控制率分别为57%和67%(p=0013),但第7天时,再评价二组的有效率基本相仿。

(4)与地塞米松合用

单用5-ht3受体拮抗剂虽然能够取得较好的疗效,但尚不克不及完全满意地控制化疗引起的消化道反映。与地塞米松合用凡是可提高这类药物的有效率。地塞米松是一种肾上腺皮质激素,其止吐效用的机制不明,认为可能通过干扰胶质细胞中前列腺素中介过程而起效用。

徐兵河等进行了一项多中心的研究,在773例患者中对比了恩丹西酮单用或恩丹西酮与地塞米松合用预防顺铂所致呕吐的疗效。单用恩丹西酮组的330例患者中,急性呕吐控制的有效率为867%,而联合用药组的443例患者中,有效率为948%(p10x109/l为止,亦可按照具体情况适当缩短给药时间。必须指出的是,csfs不克不及与化疗或放疗同时应用。

csfs在肿瘤中的应用应以判断肿瘤治疗最重要的指标-临床效益进行周全综合评估,包括无病生存期、总生存期、生活质量、毒性、医疗费用及疗效等。国外正在进行csfs在恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤的相关研究。国外的研究还开端显示rhgm-csf除可治疗白细胞削减外,另有调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤及炎症和增进创伤弥合的效用,但尚需临床进一步证实。

三氨磷汀

氨磷汀(amifostine,ethyol)是一种有机硫代磷酸盐,50年代由美国军人从4400个化合物中筛选出来,代号为ur2721,用作核辐射的保护剂。其前体为wr-2721,它产生的巯基可清除对细胞产生损伤的氧自由基。但它与其它药物的不同之居于于,它是广谱的细胞保护剂。临床前研究显示,氨磷汀几乎可以选择性地保护所有正常组织(除神经中枢以外),而对肿瘤组织无保护效用。

1效用机制

氨磷汀在体内经碱性磷酸酶(akp)活化后脱去磷酸化基团,变为含游离巯基的活性代谢产物wr1605,它可清除氧自由基从而修复损伤的分子。氨磷汀对正常组织的选择性保护效用主要因为正常组织可摄取更高液体浓度的自由巯基。

肿瘤组织凡是因为蓬茸而导致血供不足,细胞处于缺氧状态,ph值较正常组织低,血供不足以及较低的ph值使akp不但在肿瘤细胞中含量少,而且其活性大大减低。akp是一种ph依赖的与细胞膜结合的酶,肿瘤组织中akp液体浓度比正常组织细胞中的液体浓度明显低,氨磷汀在正常组织中可以迅速脱磷酸,游离巯基的液体浓度较高,而肿瘤组织的液体浓度较低。游离巯基一方面通过清除化疗药物产生的氧自由基、过氧化物(氧自由基、过氧化物能损害细胞膜、dna及细胞内的其它成分),另一方面可与铂类、烷化剂的活性部分结合或中和而保护正常组织。自由巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺和心脏中的液体浓度可达到肿瘤组织中液体浓度的100倍。

2临床应用

(1)用于减缓化疗导致的肾毒性

肾毒性在化疗的合并症中并不常见,但是一旦出现即很严重。剂量相关的肾毒性是顺铂(ddp)的主要剂量限制性毒性。在氨磷汀的iii期临床研究中,2424例晚期卵巢癌患者随机接受不异剂量的环磷酰胺和ddp合用或不合用氨磷汀(910mg/m2),氨磷汀治疗组有10%的患者出现肌酐清除率下降,而对照组为40%。二组的肿瘤缓解率和中位生存期相近。因此,美国fda将减缓化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应症。

(2)减缓血液学毒性

化疗所致的血液学毒性因所用药物的不同而存在差异,但总的来说,粒细胞削减是很多化疗药物的剂量限制性毒性。研究表白,氨磷汀可明显减缓化疗所致的粒细胞削减症。在上述的iii期临床研究中,氨磷汀治疗组出现4度粒细胞削减的患者为10%,而对照组为21%(p=0019),氨磷汀组患者的住院日也显著削减(分别为111天和284天,p=0031)。

另一组接受卡铂治疗的患者随机分为合用氨磷汀及对照组,二组血小板最低值分别为127x109/l及88 x109/l(p=0023)。但有些研究并未得到不异的结果。

⑶神经毒性和耳毒性长期应用ddp,尤其是与紫杉类药物合用时,外周神经毒性会成为主要的不良反映。凡是当ddp的剂量300-600mg/m2时,会出现神经毒性,有时是不可逆的。ddp引起的耳毒性主要表现为高频听力损失,约30%的患者会出现这种毒性反映。但目前的研究尚不足以证明氨磷汀能够减缓这二种毒性反映。因此并不支持氨磷汀用以预防ddp和紫杉类药物引起的神经毒性和耳毒性。

3不良反映

总的来说耐受性良好。主要的不良反映为低血压。发生低血压的机制尚不清楚,仅有5%以下的患者因为低血压需要减低药物剂量。其它不良反映包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口中有金属味,偶有过敏反映。也有一过性低钙血症的报道,多是因为氨磷汀对甲状旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的效用导致的。

4用法用量

氨磷汀的保举剂量为910 mg/m2,溶于09%的氯化钠溶液。这种配合制造好的溶液在室温中可稳定6小时,在冷藏条件下稳定24小时。于化疗前30分钟,静脉滴注15分。因为可能会出现低血压,因此患者应在输注过程中保持卧床,并每隔3-5分钟测血压一次。如果患者的血压明显下降或出现相关症状,应立即停止输注。低血压一般发生在输注将近竣事时,停药同时维持补液,患者的血压大多会自行恢复。因为氨磷汀有胃肠道反映,疗前可应用止吐药物。

四双膦酸盐

骨转移在晚期恶性肿瘤中颇为常见,常导致病人出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、脊髓榨取及高钙血症等一系列问题,严重影响患者生活质量。对骨转移患者的治疗,目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗(化疗、放疗、同位素治疗)外,双膦酸盐类药物也是常用的药物之一。

肿瘤骨转移主要是破骨细胞的骨吸收,大多表现为溶骨性病变,纵然是成骨性骨转移也是首先由破骨细胞通过粉碎骨表面准备位点,为成骨细胞提供构建肿瘤的基础。骨转移剧烈疼痛是因为肿瘤相关因数开释使破骨细胞活性增高,形成溶骨性骨质粉碎,肿瘤排泄前列腺素、乳酸、白介素ii及肿瘤坏死因数等一些疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织所致,此中破骨细胞的激活起了要害的效用。

1药理效用

双磷酸盐是内源性的焦磷酸盐类似物,以一个碳原子取代了中间的氧原子。这种碳原子的取代使该化学物能够抵抗水解,并允许另外两条不同结构的侧链的毗连。此中一条侧链凡是包括部分羟基,可以使钙离子晶体与骨质无机物高度亲和,另一条侧链的差别使不同的双磷酸盐抗骨吸收的能力不同。新一代双磷酸盐类药物,如ibandronate和zoledronate比起老的同类药物,如etidronate其效用强10000至100000倍。

双磷酸盐与骨有高度亲和力,并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位,一旦沉积到骨表面,就会被具有破骨效用的破骨细胞摄取。它能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和粉碎,因此,能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、削减骨吸收、减缓疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并发症。目前还认为肿瘤细胞导致骨质粉碎,而粉碎的骨质开释的细胞因数或生长因数又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。双膦酸盐类药物能阻断这种效用,减慢骨转移的发生和发展,并可导致某些肿瘤细胞的死亡。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效。

2临床应用

世界各地有7种双磷酸盐类药物在不同情况下应用(见表2)。

表2不同类型的双磷酸盐

通用名专用名相对强度目前状况

etidronate didronel(公司名)1 fda-o(po)

clodronate bonefos 10 fda-hc

(氯磷酸钠)(骨磷)正在进行已完成iii期研究

tiludronate skelid 10 fda-o pamidronate aredia 100 fda-